最終診斷 752.以毒攻毒

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    2021年4月，新冠病毒變異株deta收穫全世界的關注，由於deta的傳播能力非常強大，在幾個月內便成為全球範圍內最常見的新冠毒株，因此有人稱其為「史上傳播力最強的新冠病毒」——至少在很長一段時間之內，deta配得上這個稱號。七色字小說網 www.qisezi.com

    不過在11月26日，世界衛生組織（h）突然宣佈將新變異株irn（b11529）列為「受關注變異株」（v），即風險等級最高的新冠病毒變異株。考慮到此前的數個v，包括deta，均對各國疫情防控帶來了極大壓力，irn的出現讓不少人開始緊張起來我們的疫情防控成果，會不會被「從天而降」的irn所影響呢？

    2021年11月11日，第一株攜帶刺突蛋白371突變的新冠病毒出現在博茨瓦納的一個拭子樣本中。作為一種rna病毒，新冠病毒本身極易變異，因此研究人員並沒有對其過於重視，僅僅按照常規記錄了其序列信息，並上報到有關數據庫。

    僅僅3天以後，博茨瓦納的鄰國南非也發現攜帶371突變的新冠病毒。此時恰逢南非的夸祖魯·納塔爾大學正在進行新冠病毒變異監測研究。研究人員從南非豪登省的新冠病毒陽性標本中陸續測出371突變。在發現該突變在測序中的佔比直線上升後，他們很快意識到，南非可能出現一種新變異株的傳播。

    11月24日，南非衛生部正式向h報告，稱以攜帶371突變為主要特徵的b11529變異株在南非出現小規模流行。與此同時，中國香港、以色列和比利時也分別監測到b11529變異株的輸入性病例。考慮到b11529在發現後不到半個月的時間就出現如此規模的傳播，為避免重蹈deta的覆轍，h在收到報告後當天即將b11529列入「需留意變異株」（vi，其風險等級次於v），並在26日將其正式列入v，以希臘字母命名為irn。

    截至目前，irn已經在南非、博茨瓦納、澳大利亞、意大利、以色列、比利時和中國香港等地出現。根據giaid數據庫，irn已經成為南非報告的新冠病毒變異株中的「主力軍」，夸祖魯·納塔爾大學的進一步研究更是表明，irn在南非豪登省所有新冠病毒測序標本中的檢出率超過50，「力壓」南非當地一度流行的deta和beta株。

    測序結果顯示，irn僅在刺突蛋白（蛋白）區域即出現30餘處突變，遠多於其他v，其在病毒的開放閱讀框1ab（rf1ab）、核衣殼蛋白（n蛋白）編碼區域等處也存在大量突變。毫不誇張地說，irn變異株是目前為止「突變分佈最為分散」的新冠病毒變異株。

    根據現有數據，irn可以說是新冠病毒變異株的「突變大雜燴」，僅從刺突蛋白區域來看，在apha株出現的p681h，beta株中出現的417n、n501y、d614g，gaa株中出現的h655y，deta株中出現的t478突變，均存在於irn株中。由於刺突蛋白介導新冠病毒侵入人體細胞的過程，因此這些突變會增強病毒的傳染力（如p681h）、使病毒逃避免疫系統監視（如t478），更有可能讓病毒抵抗中和抗體的作用（如h655y）。更有資料表明，irn中存在的p323突變（位於np12基因上，參與編碼病毒的rna聚合酶）可降低病毒基因複製的保真性，增強病毒在「選擇壓力」下獲得其他突變的能力，使病毒出現「邊傳播、邊突變」的現象。

    更讓人擔憂的是，irn的分散性突變特徵可能使其出現前所未有的免疫逃避能力。

    眾所周知，目前用於治療新冠病毒感染的恢復期血漿，以及接種疫苗後所產生的天然抗體，均是通過阻礙新冠病毒的刺突蛋白與人體細胞中的ae2受體結合而起效的。而病毒的刺突蛋白突變位點越多，蛋白的空間構象就會變得越複雜，可供抗體結合的部位也就越少，而當刺突蛋白的突變累積到一定程度時，就有可能產生「無法被中和」的新冠病毒變異株。此前的假病毒體外模擬研究顯示，當新冠病毒刺突蛋白累積到至少20處突變時，恢復期血漿和疫苗接種後血漿都將完全無法中和攜帶此種刺突蛋白的假病毒。而目前測序所獲得的irn株中則存在32-34處刺突蛋白突變，且其中相當一部分突變對刺突蛋白結構和功能的影響尚未明確，因此，儘管irn株的免疫逃避效應仍然是未知數，但其「上限」很可能超乎我們的想像。

    irn株突變的分散性、複雜性，以及目前為止所展現出的傳播能力，均引起全世界的廣泛關注。很多人擔心，irn株可能會突破我們當前靠疫苗建立的「免疫屏障」，對防疫工作產生嚴重的負面影響，而在新冠病毒抗病毒藥物研發如火如荼的今天，更有人對抗病毒藥物對irn株的有效性表示懷疑。不過從當前的情況來看，irn株並非「無法攻克」，它在新冠病毒大流行中的發展，很可能取決於我們對疫情的重視程度。

    首先，儘管irn株相比於deta株有着更複雜的突變特徵，但正如體外研究所提示的那樣，突變越複雜，病毒的生存能力可能就越差，而且，irn株中新發突變對病毒傳播和生存的影響目前尚未能確定，因此在進一步的研究出爐之前，irn株能否「支撐」起一場流行尚無定論。

    其次，「魔高一尺，道高一丈」。更複雜的突變病毒可削弱疫苗的保護效力，但現今所開展的新冠疫苗加強針計劃能有效抵禦這一情況。在針對新冠疫苗加強針的研究中，間隔一定時期後進行疫苗加強接種，可有效誘導人體產生滴度更高、中和特性更多樣化的新冠病毒抗體，這些抗體可以結合到刺突蛋白的更多位點上，從而在一定程度上抵消刺突蛋白結構變化所帶來的影響。上述體外研究亦顯示，當痊癒者接種了新冠疫苗後，其恢復期血漿恢復了對複雜突變病毒的中和能力，且有限的數據提示，在接種基礎劑次新冠疫苗後進行加強接種，也可達到類似效應。

    再者，雖然irn株可能嚴重影響恢復期血漿和抗病毒單克隆抗體的效果，其對當前的在研抗病毒藥物的影響很可能非常有限。根據測序數據，irn株的眾多突變中，僅有兩處（np12上的p323和np5上的p132h）位於抗病毒藥物的主要靶點上，且其中的p323（存在於deta株）已被證明不影響核苷類抗病毒藥物（如nupiravir）的抗病毒效果，而p132h是否具有意義仍待進一步研究。

    相比於deta株，h此次對irn株的響應速度和重視程度有了顯著提高，這也給了我們相對充足的時間來防控irn株的傳播，測試現有防疫策略對irn株的效果。至於irn是否會成為下一個deta，很可能要取決於我們對防疫的重視程度。

    極早產兒是指出生胎齡小於32周的早產兒。超早產兒指出生胎齡小於28周的早產兒。還有一類早產兒屬「極低出生體重早產兒」，指出生體重小於1500克者。

    近10年來，中國極早產兒救治能力不斷提升，也有不少「生命奇蹟」。

    中國新生兒協作網（hnn）連續2年發佈我國最大規模的極早產兒/極低出生體重兒隊列數據，其中納入了年度「最小胎齡」「最低出生體重」等，數據喜人。

    但「hnn」秘書長、復旦大學附屬兒科醫院新生兒科主任曹雲教授告訴「醫學界」，這些是極個別現象，無需重點突出及過度宣傳。

    「極早產兒/極低出生體重兒救治是一個全球問題。我從事兒科/新生兒救治工作30年，深知這些孩子的不容易，其成長路上的疾病負擔很重。hnn堅持做年度報告，一方面是促請臨床關注、思考，如何預防極早產或極低體重出生。另一方面是想用數據，讓各成員單位看到新生兒救治現狀，開展臨床流行病學、疾病預後等研究。最終目標是改善這些孩子未來幾十年的生活質量。」曹雲教授說。

    根據此前世界衛生組織發佈的《早產兒全球報告》，中國早產兒數量居世界第二。目前，早產已成為我國嬰兒及新生兒死亡的重要原因。

    「中國新生兒協作網2020年度報告」顯示，在接受完整治療的情況下，我國極早產兒/極低出生體重兒存活率已有所提升。胎齡小於32周早產兒的存活率達961，出生體重小於1500g早產兒的存活率為956。這比2019年分別提高07和1個百分點。

    但和發達國家相比，我國仍有差距。主要體現在早產兒嚴重疾病發生率，仍明顯高於發達國家。

    早產兒由於機體器官系統發育未成熟，可發生呼吸窘迫綜合徵、支氣管肺發育不良、膿毒症、腦損傷、壞死性小腸結腸炎及早產兒視網膜病等多種嚴重疾病。

    曹雲教授指出，臨床救治能力及家屬救治意願有時也會影響救治效果

    2020年度納入的極早產兒/極低出生體重兒為10473例，則較前一年度有所減少。2019年度報告納入57家單位的10823例早產兒數據。

    「這可能和疫情有關。部分產婦回到原籍生育，其分娩機構非協作網單位。同時，出生人口數下降，也可能是原因之一。」曹雲教授分析。

    2000年前後，曹雲教授出國學習，第一次見到胎齡26周的早產兒救治過程。

    如今，她認為，全球救治的早產兒數量有增多趨勢，主要表現在新生兒重症監護（niu）收治越來越多胎齡更小的早產兒，但有關早產的原因尚未完全明確。

    而對於那些無法避免的早產，尤其是極早產兒/極低出生體重兒，就需要醫護們幫一把。比如，引入「袋鼠媽媽護理」等。

    這又稱「皮膚接觸護理」，支持、鼓勵父母們（尤其是母親）儘早和嬰兒發生直接肌膚接觸。世界衛生組織建議，針對極低出生體重兒，一經出生即可採取「袋鼠媽媽護理法」，日常保持9個小時的皮膚接觸，並進行純母乳餵養。

    這一理念在我國推進時，最初受到醫護、新手父母的雙重阻力。早產兒免疫力差、住院時間長，常要接受有創操作。醫護們擔心，父母進入病房接觸孩子時，可能增加其感染風險。

    「醫學界」注意到，新冠疫情發生以來，曹雲教授所在科室的極低出生體重兒母乳餵養率仍然達到100。「我們也在思考，如何在做好嚴格疫情防控的同時，營造更好的環境，讓媽媽既能在產後好好休息泵奶，同時也能照顧到住院寶寶對母乳的需求。」曹雲教授說。

    中國新生兒協作網致力於建立和運行中國新生兒重症監護病房目標人群標準化臨床數據庫。連續兩年發佈的年度報告，為了解我國早產兒救治現狀、開展後續質量改進及臨床研究提供了真實準確的基線數據。

    「有數據以後，我們就可以復盤。各成員單位看到差距，會萌生持續改進的驅動力。」曹雲教授說，從現有數據看，每家成員單位遇到的問題不一樣，地域特色鮮明。

    沿海、東部城市做得更好一些。大型醫院分娩量多、經驗豐富，極早產兒的醫療救治質量也更高。此外，有些偏遠地區的成員單位做得不錯，這和其決心、不懈努力有關。未來，hnn將致力於協同、改進，促進成員單位相互學習。

    曹雲教授認為，極早產兒/極低出生體重兒救治，首先要有醫院領導及相關職能部門支持。有了硬件、場所、設備儀器後，就需要調動新生兒科醫護的主觀能動性，提高綜合救治技能。

    根據國家衛生健康委印發《健康兒童行動提升計劃（2021—2025年）的通知》，到2025年，我國新生兒死亡率、嬰兒死亡率和5歲以下兒童死亡率要分別控制在31‰、52‰和66‰以下。這對新生兒科、兒科建設、發展，都指出明確發展目標。

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